一文读懂 黑色素瘤的（从新）辅助治疗

荷兰临床审计研究课题所的 van Zeijl 仅有来对前列腺癌的（一新）借助于病患完成了系统研究课题课题，文章出版在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人杀于前列腺癌，其发病部将仍逐年增长，迄今 IIa-c 期和 III 期病患者的 5 年生存环境部将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患者的 1 年生存环境部将为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患者，手术仍是病患的奠基石，但确实改进术式，确实采用手术都不太或许进一步提颇高生存环境部将，尽可能借助借助于病患手段。

系统靶向病患和免疫疗法已被声称有效，研究课题者检索了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可切除前列腺癌的之外 II/III 期化疗，以评估（一新）借助于病患对颇自愿性前列腺癌的。

借助于病患

借助于病患的化疗主要集中在移往淋巴 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境部将 ≤ 50% 的 III 期术后的病患者，部分化疗针对颇自愿性 II 期病患者或 IV 期病患者。病患方式则最主要化疗、免疫病患、介导、口服、抗病原 CTLA-4 抗病原体、抗病原 PD-1 抗病原体、BRAF 和 MEK 类似物（参照绘出 1）。

绘出 1 前列腺癌系统病患的发展

1． 化疗

尽管反应部将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移往性前列腺癌的标准病患方案，中位生存环境为 5.6～11 月底。由于既往研究课题样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究课题。

2． 免疫病患

免疫疗法是通过抑止病患者免疫系统、增强免疫反之亦然来对抗病原癌症，技术的发展前景良好。由于前列腺癌是免疫原性最强者的癌症之一，仅有数十年该领域研究课题广泛， 1995 年介导 a（IFNa）被核准主要用途借助于病患，2011 年开始免疫需将类似物逐渐兴起，这些免疫疗法有更颇高的反应部将、更长的无病生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 介导

IFNa 病患更早前列腺癌的效果未能得到声称，FDA 核准 IFNa 主要用途借助于病患是基于 1995 英国西北部协作组的一项随机解读 试验中（RCT），该试验中辨识颇高口服 IFNa 尽可能延长无罹患生存环境（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量相较大得多（n = 280）且研究课题辨识口服神经毒素很强。日后次的 RCTs 和其他研究课题都未能声称 IFNa 能延长远期无移往生存环境（DMFS）和 OS。

该口服发挥作用争议的另一个原因就是其严重的神经毒素效用严重提高了病患者的生存环境能量密度。下一代研究课题应共同努力辨认给与于 IFN 病患的亚组一些人，以避免无获益一些人接受不必要的病患。迄今发现聚乙二醇（IFN-a-2b）也许能延长 IIb/III-N1 期和溃疡M-病患者的 RFS 和 DMFS。

表 1 将要完成或原计划的颇自愿性前列腺癌借助于病患的 III 期化疗

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式则2年PEG IFN-a 2b解读观察性研究课题终点OS, RFS, QoL, 神经毒素平衡管状态R完毕小时20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式则

1 年伊匹哌

解读1年颇高口服重组IFN-a 2b终点

OS, RFS, QoL, 神经毒素

平衡管状态

C

完毕小时

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

处理方式则

3 年伊匹哌

解读

CPA

终点

OS, RFS, QoL, 神经毒素

平衡管状态

F

完毕小时

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

处理方式则

1 年帕母哌

解读

1 年颇高口服重组 IFN-a 2b

终点

OS, RFS, QoL, 神经毒素

平衡管状态

R

完毕小时

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

处理方式则

1 年帕母哌

解读

CPA

终点

OS, RFS

平衡管状态

R

完毕小时

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式则

1 年伊匹哌和CPA也就是说纳武哌

解读

1 年纳武哌和CPA也就是说伊匹哌

终点

OS, RFS

平衡管状态

C

完毕小时

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

处理方式则

1 年威罗菲尼

解读

CPA

终点

OS, RFS, QoL, 可用性

平衡管状态

C

完毕小时

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

处理方式则

1 年达迪罗尼或曲美替尼

解读

CPA

终点

OS, RFS, 可用性

平衡管状态

C

完毕小时

2018

备注

R-招聘，C-关闭，F-完毕，PEG-聚乙二醇化，IFN-介导，

OS-总生存环境，RFS-无罹患生存环境，QoL-生存环境病患

2) 口服

前列腺癌口服可效用于持续性的免疫反应以解救移往。前列腺癌细胞核表达多种多种不同的之外抗病原原，最理想的口服是能包含所有之外抗病原原供抗病原原递呈细胞核（APC）辨认并效用于充分的免疫反之亦然。早期抗病原原异质性和效用于的免疫抑止相较较强，此时口服或许更好地值得注意。

运用自体细胞核造成了的口服是仅有似于的个体化病患，但催化这些口服花费很长，这给同种都是口服的技术的发展留下了空间。既往化疗辨识迄今的同种都是口服的较差，有些甚至或许有害，而自体口服前景良好，2014 年 Wilgenhof 等运用自体树突管状细胞核（DC）病患 III/IV 期术后病患者，6.4 年中位随访期过后有 1/3 病患者无病生存环境且超过 50% 的病患者存活。

3) 抗病原 CTLA-4 抗病原体

细胞核神经毒素 T 细胞核之外抗病原原 4（CTLA-4）是免疫需将抗原类似物，CTLA-4 相辅相成 APC 能抑止 T 细胞核功能，进而削减病患者自身的免疫反应。伊匹哌可以阻绝 CTLA-4 效用，有利于 T 细胞核酪氨酸和增殖。临床医师需要惧怕伊匹哌的副效用，最常用的不当反应最主要呕吐、肠癌、肾上腺系统亚硝酸盐（如下丘脑机能减退、甲管状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度眩晕。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均辨识伊匹哌显着提颇高 III-IV 期病患者中位 OS，28.5% 的病患者疾病得到了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年核准伊匹哌主要用途 III 和 IV 期不必切除前列腺癌病患者的病患。迄今有数项化疗仍在完成，以研究课题多种不同口服伊匹哌针对多种不同分段病患者的。

4) 抗病原 PD-1 抗病原体

程序性杀亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核表面的 T 细胞核共抑止抗原。较长时间其组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 相辅相成后尽可能抑止过多的免疫反之亦然，维持免疫耐受。前列腺癌细胞核表达 PD-L1 尽可能抑止 T 细胞核酪氨酸和增殖，抗病原 PD-1 抗病原体尽可能阻绝这一效用。

相比伊匹哌，抗病原 PD-1 抗病原体的副效用较少发生但神经毒素相当，主要的副效用最主要呕吐、肠癌、肝炎甚至肝衰竭、肾上腺疾病、肾炎、肾功能减退以及瘙痒、瘙痒症等皮忆神经毒素反应。

2015 年 EMA 核准抗病原 PD-1 抗病原体纳武哌和帕母哌主要用途病患不必切除的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同年 FDA 核准联合行动技术的发展纳武哌和伊匹哌病患更早前列腺癌。研究课题声称纳武哌显着提颇高 BRAF 野生M-病患者的 OS 和 PFS，随后科研人员卓有成效了数项之外化疗比较抗病原 PD-1 抗病原体与抗病原 CTLA-4 抗病原体或 IFNa 的，以及抗病原 PD-1 抗病原体主要用途可切除更早前列腺癌病患者的，迄今试验中仍在完成。

5) BRAF 和 MEK 类似物

约 50% 的前列腺癌病患者发挥作用 BRAF 甲基化，甲基化与日照有关。抑止的苏氨酸激酶 BRAF 通过抑止丝裂原酪氨酸原核（MAPK）通路在细胞核增殖中发挥重要效用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。

研究课题辨识 BRAF 类似物威罗菲尼和达迪罗尼尽可能诱发 III-IV 期 BRAF 甲基化的病患者造成了排斥的反之亦然，但 6～8 月底后病患者都会出现抗药性和疾病十分困难，这种抗药性部分是由于 BRAF 日后抑止或 MEK 甲基化（参照绘出 2）。

联合行动技术的发展 BRAF 类似物和 MEK 类似物尽可能延长 PFS 和 OS，减低反应部将。常用的口服亚硝酸盐最主要痛风、眩晕、脱发、恶心和呕吐，BRAF 类似物还能诱发忆破坏，如瘙痒、；也、过多1]，甚至皮忆。

绘出 2 BRAF 类似物发生抗药性的原理

一新借助于病患

一新借助于病患不仅能提升对等的预后，还能提颇高手术切除部将和渐进控制部将，其尽可能通过监测反应和术后病因完成评估，对一新借助于病患不反之亦然的病患者可以改以更合适的处理方式则。颇自愿性前列腺癌的一新借助于病患还处在早期之前，以免疫病患居多，最主要介导、抗病原 CTLA-4 抗病原体、抗病原 PD-1 抗病原体、BRAF 和 MEK 类似物、T-VEC，之外化疗仍在完成中。

（T-VEC 是一种溶瘤病原，2016 年被核准主要用途病患更早前列腺癌。T-VEC 尽可能在细胞核中镜像并抑制这些细胞核造成了粒细胞核-巨噬细胞核多摩市抑制因子（GM-CSF），当这些细胞核硫化时 GM-CSF 被释放。）

小结

（一新）借助于病患在更早前列腺癌的良好引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期化疗的证明结果，鉴于前期试验中观察到的不当意外事件严重影响病患者生活能量密度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要受到重视生存环境能量密度的评估。

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编辑： 汪宇慧