肥厚型病变病 (HCM) 是所有遗传学性肾脏病里最类似于的一种,是造成了心源性心肌梗塞的主要不太可能。它的特点是病变异常增厚,随着时间的推移会造成了肾脏系统障碍,并最终造成了心关键在于衰竭。
一篇刊登在美国东欧国家美国东欧国家科学院院刊( PNAS ) 上论文描述了一项十分复杂的长期深入研究结果,这项深入研究使人们对基因凋亡如何在细胞内低水平上意味著造成了HCM有了重新认识,并为如何预防它给予了重新视角。
在这项论文里,
在拉伸前,交织在一起的双股细胞内骨架化学键的一条股的腹部紧贴着细胞内化学键。当被称为生物系统会的“光能货币”的ATP化学键与细胞内骨架腹部结合时,下肢拉伸开始。细胞内骨架后头和连在一起的ATP随后与细胞内除去,顺利完成ATP的水解,从而生成为ADP和一个磷酸基团。这一过程游离光能,将细胞内骨架“锁定”为高能状态,并相反细胞内骨架的形状,使其准备好沿着细胞内爬行。此时,锌从细胞内骨架里游离来,使细胞内骨架推动细胞内并释放锌,这造成了细胞内骨架走到下一条细胞内链上并拉伸下肢。所有这些,涉及数百万后头细胞内骨架在细胞内上行驶的处理过程,所需几微秒才能完成,才会以适当的平均速度发生,以维持肾脏健康。
由于HCM经常出从前有β病变蛋白凋亡的病症躯体,因此有人假设HCM凋亡会造成了一连串的事件,最终表现为对肾脏本身的损害。这项深入研究对这一观点完成了验证试,着重放在单个凋亡 P710R 上,它巨大地降低了体外爱国运动平均速度——细胞内骨架涡轮在细胞内上行驶的平均速度,而其他MYH7凋亡则造成了了爱国运动平均速度的增加。
该项目的首要深入研究问题是认识与病症肾脏病特别的凋亡如何在细胞内低水平上相反肾脏系统。
该工作团队常用 CRISPR 电子技术通过将 P710R 凋亡放入其里来肿瘤细胞内病变细胞内(负责管理肾脏拉伸的细胞内)。这种纯粹的、无凋亡的细胞内系给予了一个完美的基准,可以与细胞内完成非常,非常精确地看不到P710R凋亡的因素。例如,深入研究工作团队从前正在试验有所不尽相同遗传学背景下与肾脏病特别的不尽相同凋亡的因素。
深入研究工作人员表示,可以有 10 个人在这种蛋白质里兼具有所不尽相同的基因凋亡,他们不太可能兼具不尽相同程度的临床意义,因为他们遗传学物质的其余部分是不尽相同的;这就是使我们成为个体的不太可能。这些可帮助我们监测基因凋亡的结果是什么。通过非常不尽相同凋亡的因素,可以开始梳理这些变异如何造成了 HCM。它使我们只能仔细观察细胞内如何以及为什么适应以这种方式凋亡,并获取数据并将其与肾脏壁的厚度和三角洲发生的所有其他事情直接联系一起。
这项深入研究始于近 15 年前,从前,CRISPR电子技术使深入研究工作人员只能内部设计出暗示与肾脏疾病有关的特定凋亡的细胞内,然后评量化学键和系统变异,以确定已在HCM病症躯体挖掘出的个别凋亡的细胞内因素。这些深入研究将从机制上认识个别凋亡在化学键低水平上如何生成为病症的HCM。
在该项目里,一旦引进凋亡,深入研究工作团队对细胞内完成检测,常用牵引关键在于显微镜,这种检测可以同时观察跳动的细胞内和它归因于的关键在于。他们常用光阱在化学键低水平上对有所不尽相同的凋亡蛋白质完成了单独的深入研究,在该蜘蛛网里,当细胞内骨架后头沿着细胞内骨架行驶时,作用于光压以精确压制夹在珠子之间的细胞内骨架 "哑铃 "的位置和关键在于量,从而测算细胞内骨架的动关键在于可逆。该测定表明,P710R凋亡降低了细胞内骨架爱国运动的步长和细胞内骨架与细胞内除去的速率。
这些观察结果随后与细胞内骨架涡轮如何在细胞内里电磁场以归因于关键在于的推算数学方法完成了非常。结果断定了被称为细胞内骨架的 ";也级放松状态 "的恒定的起着。正如深入研究工作人员断言的那样,细胞内骨架后头花掉大量时间处于;也持续性状态,所称的是它与细胞内分解的状态下。任何相反细胞内骨架涡轮与细胞内结合的时间或强度的凋亡或药物都会相反细胞内关键在于归因于和相反涡轮机具体化和生长或肥大的三角洲波形事件。
建模预期 P710R 可借的 SRX/DRX 转换调制对于过份拉伸至关重要。
本深入研究里挖掘出P710R凋亡会破坏;也放松状态。结果,在携带凋亡的细胞内里,更多的细胞内骨架后头与细胞内结合,这断言了在这些细胞内里观察到的关键在于量增加。
深入研究工作团队表示,在如此广泛的多学科合作里跨这些实验室和这些技能工作,并看不到化学键测算和推算,以及细胞内为基础的测算,使其只能完成基因工程和探讨单个凋亡,直接试验特定凋亡如何引进造成了 HCM 的变异,随后可以开始开发数学方法并确定下一代药物疗法。我们不只是识别症状,而是可以深入研究系统障碍的基础机制,然后在它变成疾病前在细胞内低水平上彻底解决这些问题。
参考资料:
Alison Schroer Vander Roest, Chao Liu, Makenna M. Morck, Kristina Bezold Kooiker, Gwanghyun Jung, Dan Song, Aminah Dawood, Arn Jhingran, Gaspard Pardon, Sara Ranarvaziri, Giovanni Fajardo, Mingming Zhao, Kenneth S. Campbell, Beth L. Pruitt, James A. Spudich, Kathleen M. Ruppel, Daniel Bernstein.Hypertrophic cardiomyopathy β-cardiac myosin mutation (P710R) leads to hypercontractility by disrupting super relaxed state.Proceedings of the National Academy of Sciences Jun 2021, 118 (24) e2025030118; DOI: 10.1073/pnas.2025030118
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